La scelta ottimale della terapia medica e/o chirurgica da offrire al paziente dipende da vari fattori che possono comprendere:

• la sede e le dimensioni della malattia
• la presenza di sintomi
• la velocità di crescita della malattia
• la sua vicinanza con organi importanti come i vasi
• la preferenza evidenziata dal paziente, il quale ha un ruolo nella scelta una volta informato delle opzioni terapeutiche disponibili, dei profili di tossicità dei vari farmaci e della loro modalità di somministrazione.

Ogni desmoide presenta un proprio comportamento clinico che tuttavia può evolvere in maniera differente nel tempo: può continuare a crescere, può rimanere stabile o addirittura regredire spontaneamente. Il comportamento della FD non è prevedibile, ma se regredisce o rimane stabile può anche non essere trattata.

Perciò, considerato l’elevato numero di recidive, la morbidità correlata alla chirurgia e la possibilità di una stabilità della malattia anche in assenza di trattamenti o perfino di regressione spontanea della stessa, recentemente è stato proposto un trattamento più conservativo e suggerito un approccio di sorveglianza iniziale.

Tale programma di SORVEGLIANZA ATTIVA, rappresentato dalla sola osservazione clinica e radiologica, viene definito approccio di “Watch and Wait”.

La Sorveglianza attiva è in genere il primo approccio per la maggior parte delle persone con una nuova diagnosi di FD. In genere è definita come monitoraggio attivo o osservazione attiva (tramite FOLLOW UP). Questo programma di monitoraggio può essere “allentato” dopo 1-2 anni. Se viene avviato ad un programma di sorveglianza attiva potrebbe preoccuparsi del fatto che la sua malattia non viene trattata immediatamente, tuttavia esso ha molti vantaggi:

• Sebbene i trattamenti attivi per la FD siano molto efficaci, non sono privi di effetti collaterali; è, dunque, razionale utilizzarli quando la malattia sta crescendo o sta impattando sulla qualità di vita.
• Alcuni dei trattamenti, quali la radioterapia, possono essere ripetuti una volta soltanto. La radioterapia è utile per ridurre i sintomi, ma non sempre ferma la crescita della FD e ha comunque effetti collaterali anche a lungo termine (p.e. rischio di tumori radio-indotti)
• La rimozione chirurgica della FD può essere correlata ad alte percentuali di recidive.

Se il paziente affetto da fibromatosi Desmoide viene avviato ad un programma di osservazione attiva, seguirà un programma di monitoraggio regolare con il proprio oncologo: il quale prevede controlli ogni tre-quattro mesi circa. Ad ogni appuntamento verrà valutata la possibilità di iniziare un trattamento attraverso un esame clinico e lo studio di esami radiologici (ecografia o risonanza magnetica).

I motivi per cui il medico può proporre di interrompere la sorveglianza attiva ed iniziare una terapia specifica sono:

• un peggioramento dei sintomi che possano compromettere la qualità di vita (ad esempio dolore non gestibile con i farmaci)
• un rapido aumento delle dimensioni del tumore
• una crescita del tumore che determina un avvicinamento o compressione di strutture importanti come organi, grandi vasi o nervi
• Una progressione continua nel tempo

IL TRATTAMENTO PROPOSTO VERRÀ SCELTO SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE DI CIASCUN PAZIENTE E DEL SUO TUMORE DESMOIDE. E’ NECESSARIO CHE CIASCUN CASO VENGA DISCUSSO DA UN TEAM MULTIDISCIPLINARE (COSTITUITO DA ONCOLOGI, CHIRURGHI, PATOLOGI, RADIOLOGI E TERAPISTI DEL DOLORE ESPERTI NEL TRATTAMENTO DELLA FIBROMATOSI DESMOIDE) IN MODO TALE CHE VENGA SCELTO IL TRATTAMENTO MIGLIORE PER OGNI PAZIENTE.

In caso di progressione o di comparsa/peggioramento dei sintomi, si può avviare un trattamento medico con farmaci o altre opzioni terapeutiche, che sono elencate di seguito.

Chirurgia

Fino a qualche anno fa la chirurgia rappresentava il trattamento di scelta per i pazienti affetti da tumore desmoide e prevedeva l’asportazione del tumore con un margine ampio, ovvero associato alla rimozione di un’ampia area di tessuto sano. Nonostante l’adeguatezza dei margini, il rischio di recidiva di malattia è sempre stato elevato e descritto in letteratura fino addirittura al 70%. Perciò essa non garantisce che il tumore non si ripresenti nella sede operata.

Questo rischio elevato, la necessità di plurime chirurgie in pazienti con malattia recidiva con conseguenti esiti funzionali ed estetici nonché l’osservazione di prolungata stabilità in assenza di trattamento e di alcune regressioni spontanee, ha determinato un cambiamento nell’approccio terapeutico, evitando così la chirurgia come trattamento iniziale.

Questo tipo di cambiamento in ambito clinico non è stato correlato ad un approfondimento delle conoscenze rispetto ai meccanismi patogenetici di progressione. In letteratura, infatti, sono disponibili solo ed esclusivamente dati rispetto al rischio di recidiva di malattia correlato ad alcuni tipi di mutazione della beta-catenina, in pazienti trattati con chirurgia.

Non è ancora stata studiata invece, la correlazione tra il tipo di mutazione presente nel tumore ed eventuale progressione o regressione spontanea dei pazienti mantenuti in controllo o potenziale risposta ai trattamenti. Sono in corso studi clinico-traslazionali volti a chiarire alcuni di questi aspetti.

Ad oggi perciò non esistono fattori prognostici che consentano di prevedere quale sia il miglior trattamento per ciascun tipo di paziente. Oggi la chirurgia può comunque rappresentare una delle opzioni terapeutiche e viene condivisa con i pazienti che hanno desmoidi che mostrano una progressione in sedi favorevoli come la parete addominale. Non viene invece proposta nel caso in cui siano attesi deficit funzionali ed estetici importanti.

Farmaci anti-infiammatori

Gli anti-infiammatori non steroidei possono essere usati per trattare la FD. Questi possono avere un impatto sulla crescita del tumore ed inoltre sono utili per trattare l’infiammazione ed il dolore associato alla neoplasia.

Il principio di azione su cui si basa il loro utilizzo prevede come target la ciclossigenasi molecolare (COX-2). Questo è un enzima che regola la sintesi delle prostaglandine e svolge un ruolo importante in molti processi biologici come la regolazione della funzione immunitaria. La sovra-espressione di COX-2 determina un aumento dell’espressione dei fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGF), questo processo può contribuire alla tumorogenesi, stimolando l’angiogenesi e l’invasività. Inoltre, la COX-2 è stata anche associata alla promozione della resistenza all’apoptosi, per esempio alterando i livelli relativi di survivina e di proteine pro e anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2. L’espressione di COX-2 è elevata in diversi tumori, incluso il Tumore Desmoide.

Celecoxib (Celebrex), è un antinfiammatorio FANS utilizzato nella terapia del Desmoide, interferirebbe con la regolazione delle proteine anti-apoptotiche mediante inibizione della COX-2.

Un altro antinfiammatorio FANS utilizzato nella terapia della FD è il Sulindac. Agisce inibendo la sintesi delle prostaglandine, esplicando anch’esso la sua azione sull’enzima COX.

Terapia ormonale

Gli ormoni sono sostanze naturalmente prodotto nell’organismo che controllano l’attività di cellule ed organi. La terapia ormonale usa farmaci che interferiscono con la via di produzione o di azione degli ormoni naturalmente prodotti.

I tumori desmoidi, spesso, sono sensibili alla terapia ormonale, in particolare alla terapia ormonale con attività anti-estrogenica. Fanno parte di questa terapia, i farmaci Tamoxifene e Toremifene, anti-estrogeni utilizzati nel tumore della mammella.

Si è visto che sia il Tamoxifene che il Toremifene, possono essere attivi nella FD. Normalmente vengono somministrati ad alte dosi, da soli o in combinazione con i farmaci anti infiammatori non steroidei. Anche se ancora non è chiaro quale sia il miglior dosaggio da utilizzare. In genere vengono utilizzati come farmaci di prima linea nella FD, in particolar modo se la FD è localizzata sulla parete addominale.

La probabilità di ottenere una riduzione dimensionale della malattia o un beneficio clinico con questi farmaci, in realtà è piuttosto bassa. Tuttavia, si tratta di una terapia con un ottimo profilo di tollerabilità e con il vantaggio di essere somministrata per bocca. Pertanto, la terapia anti-ormonale associata o meno alla terapia antiinfiammatoria rappresenta, ad oggi, un’opzione proponibile a pazienti con una situazione clinica favorevole per sede ed evolutività, nell’ottica di un approccio graduale verso la malattia.

Chemioterapia

La chemioterapia è un trattamento che prevede l’utilizzo di farmaci per distruggere le cellule neoplastiche. La chemioterapia può anche “spegnere” il tumore rendendo le cellule neoplastiche “dormienti”. Questi effetti possono essere di aiuto sui sintomi causati dalla FD, come il dolore. Durante la chemioterapia il tumore può diminuire di dimensioni o può smettere di crescere. La chemioterapia può causare diversi effetti collaterali quindi il suo utilizzo dev’essere ben ponderato, considerando l’entità dei sintomi e la velocità di crescita. La probabilità che si scelga la chemioterapia è maggiore se il tumore ha una rapida velocità di crescita e vi sono sintomi non gestibili in altro modo. Andrebbe presa in considerazione dopo il fallimento di altri regimi terapeutici quali quelli a base di farmaci anti-infiammatori.

I farmaci chemioterapici più frequentemente utilizzati sono il Metotrexate in associazione con la Vinorelbina/Vinblastina, a basse dosi, per lunghi periodi. È possibile utilizzare anche un’altra classe di chemioterapici noti con il nome di Antracicline, questi presentano però un profilo di tossicità più impegnativo della tradizionale chemioterapia a basse dosi e quindi oggi questo tipo di approccio viene offerto soltanto ad un numero limitato di pazienti in situazioni cliniche particolari.

La chemioterapia a basse dosi si basa sull’impiego di farmaci che vengono somministrati per via endovenosa ogni settimana circa, per un periodo di tempo molto prolungato, intorno ad un anno. Il profilo di tossicità di questi farmaci è abbastanza buono. In particolare, gli effetti collaterali severi sono molto rari. Più spesso si hanno, invece, effetti collaterali di grado lieve o modesto che riguardano le alterazioni di laboratorio, astenia e nausea.

La cadenza settimanale di questa terapia insieme alla necessità di doverla prolungare nel tempo, possono avere un impatto sulla qualità di vita dei pazienti. Questo aspetto va sicuramente considerato e condiviso con il paziente nel momento di avviare la terapia. D’altra parte, si tratta di un approccio che ha un’alta probabilità di ottenere un beneficio clinico e una riduzione dimensionale della malattia, anche se le risposte radiologiche possono essere osservate a distanza di tempo dall’avvio del trattamento. Generalmente le risposte vengono mantenute nel tempo molto a lungo dopo il termine del trattamento chemioterapico.

L’OSSERVAZIONE rappresenta la prima fase terapeutica per l’approccio a questa malattia. Quando la malattia mantiene la tendenza evolutiva richiede l’avvio di un trattamento specifico.

Questo trattamento specifico dipende dalla sede anatomica in cui la malattia origina, dalla velocità di crescita e dalla scelta del paziente.

Esistono quattro sedi specifiche che richiedono approcci che possono essere diversi:

PARETE ADDOMINALE

È la sede in cui avviene la percentuale più alta di regressioni spontanee. Le fibromatosi desmoide situate in questa sede che non arrestano la loro crescita richiedono un trattamento, che spesso in prima battuta, e SOLO IN QUESTA SEDE, può chirurgico, perché sono sedi facilmente affrontabili chirurgicamente. La chirurgia di questa sede è una chirurgia favorevole, che non lascia grandi effetti sulla qualità della vita. E’ una chirurgia risolutiva nella stragrande maggioranza dei casi, infatti si calcola che nel 95% dei casi non è poi seguita da alcuna recidiva.

Se la chirurgia non fosse efficace o il paziente non la volesse fare, in generale, in trattamento che viene proposto alle fibromatosi di parete addominale in progressione è il trattamento ormonale. Laddove questo non si rivelasse efficace si passa ad un trattamento chemioterapico a basse dosi o ad una terapia molecolare di ultima generazione.

SEDE INTRADDOMINALE

Cioè le fibromatosi mesenteriche, che sono rare nella forma sporadica e sono frequenti in associazione alla FAP. In questi casi, fallita l’iniziale osservazione, il trattamento primario è la chemioterapia a basse dosi. Oggi, in alternativa alla chemioterapia a basse dosi, si può certamente considerare l’impiego delle terapie molecolari di ultima generazione. Qualora questi trattamenti non si rivelassero fattibili o non si rivelassero efficaci, in genere si propone un trattamento chemioterapico più aggressivo perché sono sedi nelle quali la progressione può determinare il coinvolgimento di strutture anatomiche importanti con significativa compromissione della qualità della vita ed in alcuni casi con possibili esiti fatali. La chirurgia in genere viene considerata laddove si sia ottenuta una riduzione dimensionale sufficiente ad effettuare un intervento complessivamente conservativo e solo in casi estremamente selezionati. In genere questo non succede nelle forme familiari, cioè associate a poliposi, ma può occasionalmente succedere nelle forme sporadiche. Inoltre, nei pazienti con FAP, bisogna considerare il rischio di formazioni di nuovi desmoidi in seguito a chirurgia.

ARTI E TRONCO/PARETE TORACICA

Arti e cingoli sono sedi problematiche dal punto di vista funzionale poiché possono determinare il coinvolgimento di strutture muscolari ed eventualmente anche nervose, provocando conseguenze e deficit importanti. Sono quelle che più facilmente colpiscono i giovani ed i pazienti pediatrici, e sono quelle più difficili da curare chirurgicamente dato che la chirurgia delle forme in questa sede è spessissimo accompagnata da una recidiva locale e comporta sacrifici funzionali dell’arto/zona. Perciò la chirurgia in questi casi rappresenta un trattamento di salvataggio, laddove tutte le terapie disponibili falliscono. La scelta del trattamento dipende dalla velocità di crescita. Forme che crescono lentamente, vengono affrontate in prima battuta con trattamenti ormonali. Forme che crescono rapidamente più con chemioterapia a basse dosi o convenzionali e con i farmaci molecolari.

TESTA/COLLO

Rappresenta una delle sedi più rare e critiche poiché quando la fibromatosi si sviluppa nelle strutture del collo, principalmente, data la continuità con strutture vitali come le vie aeree (ad esempio la trachea o la laringe) e le vie digestive (come l’esofago), rendono il trattamento di queste forme più complicato e delicato. Non si possono accettare grandi crescite del tumore senza effettuare trattamenti, perché lo spazio del collo è uno spazio molto limitato. Quindi più spesso in queste forme si rende necessaria un’osservazione più contenuta, più limitata nel tempo, e più rapidamente si rende necessario un’instaurazione di un trattamento che, in questi casi, spesso è chemioterapico ed eventualmente molecolare prima che chirurgico. Anche in questi casi l’alternativa chirurgica viene considerata per ultima. Più facilmente, se il trattamento medico non funziona, si considera per queste sedi un trattamento loco-regionale di radioterapia. Sono sedi che facilmente si osservano in età più avanzata, a volte associate/successive a trattamenti chirurgici della testa e del collo.